藥品生產(chǎn)許可證正確

一、藥品生產(chǎn)許可證的定義

藥品生產(chǎn)許可證是藥品申報、生產(chǎn)必經(jīng)的一環(huán)。它是藥品生產(chǎn)企業(yè)合法進行藥品生產(chǎn)活動的重要憑證，由所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門批準頒發(fā)。這一許可證的存在確保了藥品生產(chǎn)在合法、規(guī)范的框架內(nèi)進行，無論是藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)還是委托生產(chǎn)，都應當申請取得該許可證，并且相關的工作程序、要求，如申請發(fā)證、到期重新審查、變更、注銷、吊銷等，都有統(tǒng)一的規(guī)定。隨著新《藥品管理法》中相關制度（如藥品上市許可持有人制度，MAH）的落地實施，藥品生產(chǎn)許可證相關的一系列流程更加明確，監(jiān)管也更加完善，以適應現(xiàn)代藥品生產(chǎn)管理的需求。

二、藥品生產(chǎn)許可證的正確標準

（一）人員要求

從事藥品生產(chǎn)需要有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人。法定代表人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人（生產(chǎn)負責人）、質量管理負責人（質量負責人）、質量受權人及其他相關人員要符合《藥品管理法》《疫苗管理法》規(guī)定的條件。這些人員是藥品生產(chǎn)過程中的關鍵因素，他們的專業(yè)素養(yǎng)和資質直接影響藥品生產(chǎn)的質量和合規(guī)性。

（二）硬件設施要求

1. 廠房、設施與環(huán)境

   • 要有與藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設施、設備和衛(wèi)生環(huán)境。廠房的布局、設施的配備要滿足藥品生產(chǎn)的特定需求，例如不同類型藥品（如無菌藥品、口服固體制劑等）對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、溫濕度等有著不同的要求。衛(wèi)生環(huán)境方面，要保證生產(chǎn)區(qū)域的清潔，防止污染的發(fā)生。

   • 生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設施、關鍵生產(chǎn)設備應當與注冊申報資料一致，并與商業(yè)化批量生產(chǎn)匹配，藥品生產(chǎn)過程中防止污染與交叉污染的措施應當有效。

2. 儀器設備

   • 要有能對所生產(chǎn)藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備。質量檢驗是確保藥品質量的重要環(huán)節(jié)，準確可靠的儀器設備能夠為藥品質量檢測提供保障，如高效液相色譜儀、氣相色譜儀等在藥品成分分析、雜質檢測等方面發(fā)揮著重要作用。

（三）質量管理要求

1. 質量管理制度

   • 要有保證藥品質量的規(guī)章制度，并符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）要求。這些制度涵蓋了藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，從原材料的采購、生產(chǎn)過程的控制到成品的檢驗和放行等。例如，建立嚴格的物料供應商審核制度，確保原材料的質量；在生產(chǎn)過程中對關鍵工序的監(jiān)控和記錄制度，以便在出現(xiàn)問題時能夠追溯和排查原因。

2. 許可范圍標識

   • 《藥品生產(chǎn)許可證》許可范圍在正本應當載明劑型，在副本應當載明車間和生產(chǎn)線。明確的許可范圍有助于監(jiān)管部門對企業(yè)生產(chǎn)活動的監(jiān)督管理，防止企業(yè)超出許可范圍進行生產(chǎn)操作。

三、確保藥品生產(chǎn)許可證正確性的方法

（一）遵循生產(chǎn)管理規(guī)范

1. 全面的生產(chǎn)管理

   • 生產(chǎn)管理是從人員、物料、設備等資源到最終產(chǎn)品的轉換過程中的組織、計劃與控制。在藥品生產(chǎn)這個以工序為基礎的連續(xù)過程中，任何一個工序影響產(chǎn)品質量的主要因素（如人員、設備、物料、方法、環(huán)境）出現(xiàn)波動，必然引起中間產(chǎn)品及最終產(chǎn)品質量的波動。因此，整個生產(chǎn)過程必須符合GMP的要求。

   • 例如，在生產(chǎn)操作方面，要按照經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作，并對操作進行詳細記錄。避免不在批準的生產(chǎn)地址組織生產(chǎn)、超出許可生產(chǎn)范圍進行生產(chǎn)，避免工藝變更不申報、任意變更生產(chǎn)批量及包裝形式與規(guī)格等違規(guī)現(xiàn)象的發(fā)生。同時，生產(chǎn)操作也要符合《中國藥典》的相關規(guī)定，如中藥制劑投料時要用中藥材經(jīng)過炮制后的飲片投料（在藥品制劑生產(chǎn)投料時，一般無需折干、折純，按標示量100%投料即可；當“已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低”時，可按規(guī)定適當增加投料量，但須經(jīng)過驗證）。

2. 批次與批號管理

   • 新版GMP明確提出了建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程的具體要求，例如口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批。如果出現(xiàn)多個小批混合成“大批”的情況，則必須經(jīng)過驗證，能提供出證實“大批”達到質量均一的證明資料。

   • 同時要建立《產(chǎn)品（含中間產(chǎn)品/中間體）批號編制操作規(guī)程》來明確批號（包括亞批）編制原則，以保證產(chǎn)品唯一性和可追溯性。通過建立《產(chǎn)品（含中間產(chǎn)品與成品）生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程》明確生產(chǎn)日期確定的原則（生產(chǎn)日期的設置不能遲于產(chǎn)品成型或灌裝/封前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期），從而合理確定有效期，防止變相延長有效期的行為，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質量安全。

（二）加強人員培訓與管理

1. 專業(yè)知識與技能培訓

   • 藥品生產(chǎn)企業(yè)的人員，特別是涉及生產(chǎn)操作、質量檢驗等關鍵崗位的人員，需要接受持續(xù)的專業(yè)知識和技能培訓。例如，檢驗人員要熟悉檢驗方法的設置、調用等操作功能；生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員要對生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等有深入的理解。

   • 對于新的產(chǎn)品處方或生產(chǎn)工藝，在采用前應當進行驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性，以確保能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。相關人員也要接受關于新的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程的培訓，保證在實際生產(chǎn)中能夠正確執(zhí)行。

2. 偏差管理與預防

   • 當生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差時，如驗證批12個月穩(wěn)定性樣品的聚合物檢測出現(xiàn)偏差（原因可能是方法設置和調用錯誤），要建立有效的糾正預防措施。不僅要調查偏差產(chǎn)生的原因，還要制定具體的預防措施，如建立方法后專人復核，并且要制訂具體的復核方法，避免類似偏差的再次發(fā)生。

（三）嚴格的物料與設備管理

1. 物料管理

   • 對生產(chǎn)所用的物料要進行嚴格的管理，從物料的采購、驗收、儲存到使用，都要有完善的管理制度。物料的供應商要經(jīng)過嚴格的審核，確保所供應的物料符合藥品生產(chǎn)的質量要求。

   • 在生產(chǎn)過程中，要進行產(chǎn)量和物料平衡檢查，物料平衡限度必須列入工藝規(guī)程/批生產(chǎn)記錄中，其計算應規(guī)定合理的限度范圍，限度應經(jīng)工藝驗證后確定。如果物料平衡超出限度屬于偏差范疇，需重點調查物料數(shù)量的多少，包括領用的數(shù)量、稱量的準確性，生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否出現(xiàn)了其他產(chǎn)品（批號）混淆等問題，以確認是否影響藥品的質量。

2. 設備管理

   • 企業(yè)的關鍵生產(chǎn)設備要定期進行維護、校準和驗證，確保設備的性能穩(wěn)定可靠，能夠滿足藥品生產(chǎn)的要求。設備的操作要有相應的操作規(guī)程，相關人員要經(jīng)過操作規(guī)程的培訓。同時，設備的使用記錄要完整，便于追溯設備的使用情況和生產(chǎn)歷史。

四、藥品生產(chǎn)許可證常見錯誤及正確示例

（一）常見錯誤

1. 人員方面

   • 培訓不到位：檢驗人員對方法設置、方法調用等操作功能不熟悉；未查見預混、總混工序的現(xiàn)場操作人員及現(xiàn)場QA對檢查品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等的相關培訓記錄。這可能導致在藥品生產(chǎn)過程中的檢驗結果不準確，生產(chǎn)操作不符合規(guī)定要求，從而影響藥品質量。

   • 人員資質不符：例如法定代表人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人等相關人員不符合《藥品管理法》《疫苗管理法》規(guī)定的條件，這可能使企業(yè)在藥品生產(chǎn)的決策、管理和生產(chǎn)組織等方面缺乏必要的專業(yè)能力和合規(guī)意識。

2. 廠房與設施、設備方面

   • 與申報資料不一致：企業(yè)的廠房、設施、關鍵生產(chǎn)設備與注冊申報資料不一致，或者不與商業(yè)化批量生產(chǎn)匹配。這可能會影響藥品生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可靠性，也不利于監(jiān)管部門的監(jiān)管。例如，實際生產(chǎn)的設備產(chǎn)能與申報的產(chǎn)能不同，可能導致生產(chǎn)過程中出現(xiàn)過載或資源浪費等問題，影響藥品質量。

   • 污染與交叉污染防控不足：藥品生產(chǎn)過程中防止污染與交叉污染的措施不到位，如廠房的布局不合理，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間沒有有效的隔離，或者生產(chǎn)設備的清潔消毒程序不完善，容易導致藥品受到污染，危害患者的健康。

3. 質量管理方面

   • 制度執(zhí)行不力：雖然企業(yè)有保證藥品質量的規(guī)章制度，但在實際生產(chǎn)過程中沒有嚴格執(zhí)行。例如，在物料供應商審核方面，沒有按照規(guī)定對供應商進行定期評估，可能會導致不合格的物料進入生產(chǎn)環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)過程中的關鍵工序監(jiān)控和記錄不完整，一旦出現(xiàn)質量問題難以追溯原因。

   • 偏差管理不善：偏差糾正預防措施不到位，如發(fā)現(xiàn)偏差后沒有深入調查原因，或者制定的預防措施不具體、不可行。例如驗證批出現(xiàn)穩(wěn)定性問題時，雖然確定了原因但預防措施缺乏具體的操作方法，不能有效防止類似問題再次發(fā)生。

（二）正確示例

1. 人員管理正確示例

   • 某知名藥品生產(chǎn)企業(yè)，其所有關鍵崗位人員均具備相應的專業(yè)資質證書，并且定期接受內(nèi)部和外部的專業(yè)培訓。例如，質量檢驗人員每年參加行業(yè)權威機構組織的檢驗技術培訓，生產(chǎn)操作人員在上崗前和崗位變更時都要接受全面的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程培訓。企業(yè)建立了完善的人員培訓檔案，詳細記錄了每個人員的培訓內(nèi)容、培訓時間和培訓效果評估等信息。

2. 廠房與設施、設備管理正確示例

   • 一家現(xiàn)代化的制藥企業(yè)，在廠房建設時按照藥品生產(chǎn)的不同劑型和工藝要求進行了科學合理的布局。例如，無菌藥品生產(chǎn)車間設置了獨立的空氣凈化系統(tǒng)、人流和物流通道，有效防止了污染和交叉污染。企業(yè)的設備管理嚴格，關鍵生產(chǎn)設備均按照規(guī)定的周期進行維護、校準和驗證，設備操作有詳細的操作規(guī)程，并且在設備旁邊張貼了操作指南和注意事項。設備的使用記錄、維護記錄和校準記錄完整，可追溯性強。

3. 質量管理正確示例

   • 某大型藥品生產(chǎn)企業(yè)建立了嚴格的質量管理體系，從物料采購到成品放行的每一個環(huán)節(jié)都有明確的質量標準和操作規(guī)范。在物料采購方面，對供應商進行嚴格的實地考察和多輪審核，建立了合格供應商名錄，并且定期對供應商進行評估。在生產(chǎn)過程中，對每一批次的藥品生產(chǎn)都進行詳細的記錄，包括生產(chǎn)時間、操作人員、設備編號、物料批次等信息。對于生產(chǎn)過程中的偏差，有專門的偏差處理程序，一旦發(fā)現(xiàn)偏差，立即停止生產(chǎn)，進行深入調查，制定具體的糾正預防措施，并對措施的執(zhí)行效果進行跟蹤評估。

五、藥品生產(chǎn)許可證的正確辦理流程

（一）準備申請材料

1. 申請表：填寫藥品生產(chǎn)許可證申請表，這是申請的基礎文件，包含企業(yè)的基本信息、申請的生產(chǎn)范圍等相關內(nèi)容。

2. 基本情況說明

   • 包括企業(yè)名稱、生產(chǎn)線、擬生產(chǎn)品種、劑型、工藝及生產(chǎn)能力（含儲備產(chǎn)能）等信息。詳細的基本情況說明有助于監(jiān)管部門全面了解企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)劃和能力。

   • 企業(yè)的場地、周邊環(huán)境、基礎設施、設備等條件說明以及投資規(guī)模等情況說明。例如，場地的面積、地理位置，周邊是否存在污染源等信息；基礎設施如水電供應、污水處理等情況；設備的種類、數(shù)量和先進程度等，這些信息能夠反映企業(yè)是否具備藥品生產(chǎn)的硬件條件。

3. 營業(yè)執(zhí)照：雖然申請人不需要提交，監(jiān)管部門會自行查詢，但營業(yè)執(zhí)照是企業(yè)合法經(jīng)營的重要憑證，也是審核企業(yè)資質的重要依據(jù)之一。

4. 組織機構圖：注明各部門職能關系的組織機構圖，這有助于監(jiān)管部門了解企業(yè)的管理架構，確保企業(yè)在生產(chǎn)管理過程中有明確的職能分工和有效的管理體系。

（二）向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出申請

1. 提交申請材料：將準備好的申請材料提交給所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。這些部門負責對本地區(qū)的藥品生產(chǎn)活動進行監(jiān)督管理，是藥品生產(chǎn)許可證的審批機構。

2. 受理審查：藥品監(jiān)督管理部門收到申請后，會對申請材料進行受理審查。如果申請材料不齊全或者不符合法定形式，會要求申請人在規(guī)定的時間內(nèi)補正材料。只有申請材料齊全、符合法定形式，才會被受理進入下一步的審核流程。

（三）現(xiàn)場檢查

1. 檢查內(nèi)容：藥品監(jiān)督管理部門會按照相關規(guī)定對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查。檢查內(nèi)容包括人員資質、廠房設施、設備、質量管理體系等方面是否符合藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)條件。例如，檢查人員會核實企業(yè)的藥學技術人員、工程技術人員等是否具備相應的資格認定；查看廠房的布局、衛(wèi)生環(huán)境是否符合藥品生產(chǎn)要求；檢查設備是否正常運行、是否經(jīng)過校準和驗證等；審查企業(yè)的質量管理規(guī)章制度是否健全并且有效執(zhí)行等。

2. 檢查結果判定：根據(jù)現(xiàn)場檢查的結果，判定企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)條件。如果企業(yè)存在不符合項，會要求企業(yè)進行整改。企業(yè)整改完成后，需要再次提交整改報告，藥品監(jiān)督管理部門會對整改情況進行復查。

（四）審核與發(fā)證

1. 審核：在完成現(xiàn)場檢查并確認企業(yè)符合要求后，藥品監(jiān)督管理部門會對企業(yè)的申請進行全面審核。審核內(nèi)容包括申請材料的真實性、完整性以及企業(yè)的實際生產(chǎn)能力和質量管理水平等。

2. 發(fā)證：經(jīng)審核合格的企業(yè)，藥品監(jiān)督管理部門會依法頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證，許可證上標明有效期和生產(chǎn)范圍等相關信息。企業(yè)獲得藥品生產(chǎn)許可證后，才可以在許可的范圍內(nèi)開展藥品生產(chǎn)活動。如果審核不合格，企業(yè)則不能獲得藥品生產(chǎn)許可證，需要重新按照要求準備申請或者整改后再次申請。