藥物的生產(chǎn)許可證還有什么認(rèn)證

一、藥物生產(chǎn)許可證相關(guān)認(rèn)證

《藥品生產(chǎn)許可證》是藥品生產(chǎn)活動(dòng)的必備證件，是藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行管理的法律依據(jù)。在中國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)統(tǒng)一制定《藥品生產(chǎn)許可證》等許可證書(shū)樣式。其申請(qǐng)、審查、發(fā)證、變更、注銷(xiāo)、吊銷(xiāo)等工作都遵循一定的程序和要求。

例如，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》及有關(guān)藥品上市后監(jiān)管的法規(guī)規(guī)定，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司在2019年發(fā)布了關(guān)于啟用新版《藥品生產(chǎn)許可證》等許可證書(shū)的通知。新版證書(shū)的正、副本上須注明日常監(jiān)管機(jī)構(gòu)和監(jiān)督舉報(bào)電話(huà)，落實(shí)監(jiān)管責(zé)任，接受社會(huì)監(jiān)督。并且，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)按照新版許可證書(shū)樣式向新申領(lǐng)單位核發(fā)相關(guān)證書(shū)，發(fā)放、使用電子證書(shū)的地區(qū)，電子證書(shū)樣式應(yīng)當(dāng)與新版紙質(zhì)證書(shū)樣式保持一致。

同時(shí)，對(duì)于2019年尚未到期的許可證書(shū)，由各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局組織在2020年12月底前為其更換新版許可證，有效期與原證一致。在申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)許可證》時(shí)，生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及實(shí)施條例有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。而且《藥品生產(chǎn)許可證》許可范圍在正本應(yīng)當(dāng)載明劑型，在副本應(yīng)當(dāng)載明車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)。

二、常見(jiàn)的藥物認(rèn)證種類(lèi)

（一）國(guó)內(nèi)常見(jiàn)藥物認(rèn)證

1. 國(guó)家基本藥物目錄認(rèn)證

國(guó)家基本藥物目錄對(duì)化學(xué)藥品和生物制品、中成藥進(jìn)行分類(lèi)管理?；瘜W(xué)藥品和生物制品、中成藥分別按藥品品種編號(hào)（有“注釋”的除外），不同劑型同一主要化學(xué)成分或處方組成的編一個(gè)號(hào)，重復(fù)出現(xiàn)時(shí)標(biāo)注“*”號(hào)。進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄的藥品，在一定程度上代表了其安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性等方面得到認(rèn)可。

2. 生物制品注冊(cè)分類(lèi)認(rèn)證

國(guó)家藥監(jiān)局組織制定了《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》。生物制品的注冊(cè)分類(lèi)有著明確的規(guī)定，這有助于規(guī)范生物制品的研發(fā)、生產(chǎn)和上市管理，確保生物制品的質(zhì)量和安全性等多方面的要求。

（二）國(guó)際常見(jiàn)藥物認(rèn)證

1. 美國(guó)FDA認(rèn)證

FDA（Food and Drug Administration）是美國(guó)國(guó)會(huì)授權(quán)的食品和藥品管理機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)監(jiān)督和管理食品、藥品、醫(yī)療器械、化妝品以及其他與公共健康相關(guān)的產(chǎn)品。在常見(jiàn)用法中，“FDA認(rèn)證”并非FDA但人們常用它來(lái)指代FDA注冊(cè)、FDA檢測(cè)和FDA批準(zhǔn)三種情況。

- **FDA注冊(cè)**：對(duì)于出口到美國(guó)的食品、藥品和醫(yī)療器械企業(yè)，必須在FDA進(jìn)行注冊(cè)，包括企業(yè)和產(chǎn)品的列名。若未完成注冊(cè)，海關(guān)將不予清關(guān)。不同產(chǎn)品類(lèi)別的注冊(cè)有不同要求，例如醫(yī)療器械注冊(cè)包括企業(yè)注冊(cè)和產(chǎn)品列名兩個(gè)部分，注冊(cè)成功后會(huì)獲得醫(yī)療器械設(shè)施登記號(hào)、產(chǎn)權(quán)人識(shí)別號(hào)和產(chǎn)品注冊(cè)號(hào)碼等?；瘖y品注冊(cè)包括工廠(chǎng)注冊(cè)和產(chǎn)品注冊(cè)兩個(gè)階段，工廠(chǎng)注冊(cè)流程包括申請(qǐng)賬戶(hù)、等待FDA確認(rèn)和提交注冊(cè)申請(qǐng)等步驟。
- **FDA檢測(cè)**：通常指對(duì)食品接觸材料的安全檢測(cè)、產(chǎn)品包裝材料的檢測(cè)、醫(yī)療產(chǎn)品的生物相容性測(cè)試和臨床安全測(cè)試等，旨在確保產(chǎn)品的安全性和符合FDA的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
- **FDA批準(zhǔn)**：主要涉及藥品領(lǐng)域。當(dāng)藥品經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的研究、試驗(yàn)和評(píng)估后，獲得FDA的批準(zhǔn)，才能在美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售和使用。

2. 歐盟GMP認(rèn)證

歐盟GMP認(rèn)證由各個(gè)歐盟成員國(guó)主管機(jī)構(gòu)實(shí)施，但在整個(gè)歐盟（EU/EEA）范圍內(nèi)獲得認(rèn)可。該認(rèn)證以嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系為基礎(chǔ)，能很好地保證藥品生產(chǎn)的科學(xué)性、系統(tǒng)性、完整性及有效性。其認(rèn)證流程非常嚴(yán)格，在提交認(rèn)證申請(qǐng)后，EUGMP符合性現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查最后一天，雙方對(duì)檢查缺陷項(xiàng)進(jìn)行并確認(rèn)。歐盟檢查員通常會(huì)在檢查結(jié)束后30天內(nèi)簽發(fā)正式的檢查報(bào)告。收到檢查報(bào)告后，藥品生產(chǎn)企業(yè)需在30天內(nèi)遞交缺陷整改計(jì)劃。歐盟檢查員會(huì)根據(jù)整改計(jì)劃的滿(mǎn)意程度決定是否頒發(fā)證書(shū)。若不滿(mǎn)意，將會(huì)要求企業(yè)繼續(xù)提交補(bǔ)充計(jì)劃，如有必要，會(huì)進(jìn)行第二次現(xiàn)場(chǎng)檢查，但也可能會(huì)直接發(fā)出不符合報(bào)告。

3. 世界衛(wèi)生組織PQ認(rèn)證

WHO的PQ認(rèn)證是Pre - qualification的簡(jiǎn)寫(xiě)，即藥品預(yù)認(rèn)證。它是WHO在2001年建立的一套針對(duì)抗艾滋藥物、抗瘧藥、抗結(jié)核藥的評(píng)審程序，后又陸續(xù)增加了針對(duì)流感類(lèi)藥品、抗病毒類(lèi)藥品、抗菌藥物、原料（API）、疫苗等產(chǎn)品的認(rèn)證，其受理的產(chǎn)品范圍和品種正逐漸放大。通過(guò)PQ認(rèn)證的產(chǎn)品，即可參與聯(lián)合國(guó)大宗公立采購(gòu)，采購(gòu)方如UNICEF（聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)）、全球基金、UNAIDS（聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署）等國(guó)際基金或NGO組織進(jìn)行采購(gòu)，并將藥品發(fā)放到以非洲為主的貧困國(guó)家和地區(qū)。并且，WHO PQ認(rèn)證不同于其他國(guó)際認(rèn)證，因?yàn)樗皇芾矸侵薜葒?guó)家急需的藥品，并制定了一個(gè)稱(chēng)之為EOI清單的采購(gòu)目錄，這個(gè)采購(gòu)目錄詳細(xì)規(guī)定了藥品的規(guī)格和劑型，只有符合要求的藥品，WHO才會(huì)受理認(rèn)證。WHO PQ認(rèn)證采用統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)申請(qǐng)產(chǎn)品供應(yīng)商資質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，確保國(guó)際基金采購(gòu)藥品的安全性和有效性。

三、藥物生產(chǎn)除許可證外的其他必備認(rèn)證

（一）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證

1. 國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證

GMP認(rèn)證（Good Manufacturing Practice，良好生產(chǎn)規(guī)范）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理領(lǐng)域中的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)，旨在確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。在中國(guó)，GMP規(guī)范是由WHO制定的適用于發(fā)展中國(guó)家的GMP規(guī)范，偏重對(duì)生產(chǎn)硬件比如生產(chǎn)設(shè)備的要求，但也在不斷發(fā)展完善。例如，凡新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型，須按《藥品管理法實(shí)施條例》第六條規(guī)定，在取得藥品生產(chǎn)證明文件后，方可提出GMP認(rèn)證申請(qǐng)。

2. 國(guó)際cGMP認(rèn)證

美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家執(zhí)行的GMP（即cGMP），也叫動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范。它的重心在生產(chǎn)軟件方面，比如規(guī)范操作人員的動(dòng)作和如何處理生產(chǎn)流程中的突發(fā)事件等。國(guó)際通行的cGMP，目前無(wú)論是美國(guó)還是歐洲，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的cGMP符合性檢查所遵循的是國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）所制定的原料藥統(tǒng)一cGMP規(guī)范，又稱(chēng)ICH Q7A。該規(guī)范起源于1997年9月瑞士日內(nèi)瓦原料藥國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH for API）。1998年3月，由美國(guó)FDA牽頭，起草了統(tǒng)一的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國(guó)達(dá)成了原料藥的cGMP互認(rèn)協(xié)議，雙方同意協(xié)議生效后，在原料藥的貿(mào)易過(guò)程中，相互承認(rèn)對(duì)方的cGMP認(rèn)證結(jié)果。

（二）藥品委托生產(chǎn)相關(guān)認(rèn)證

1. 委托生產(chǎn)協(xié)議與質(zhì)量協(xié)議

持有人委托生產(chǎn)制劑的，應(yīng)當(dāng)與符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定。國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南后，委托雙方應(yīng)當(dāng)按照要求對(duì)委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行完善和補(bǔ)充簽訂。

2. GMP符合性檢查

如果委托生產(chǎn)涉及的車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)沒(méi)有經(jīng)過(guò)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（GMP符合性檢查），所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行GMP符合性檢查。并且，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)未進(jìn)行GMP符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定進(jìn)行GMP符合性檢查。

四、國(guó)際上藥物生產(chǎn)的認(rèn)證

（一）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）相關(guān)認(rèn)證

ISO是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織，該組織促進(jìn)全球?qū)Ｓ?、工業(yè)和商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。組織使用該標(biāo)準(zhǔn)來(lái)證明能夠始終如一地提供滿(mǎn)足客戶(hù)和法規(guī)要求的產(chǎn)品和服務(wù)。在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，不同類(lèi)型的ISO標(biāo)準(zhǔn)也有一定的應(yīng)用，例如ISO 9001:2015是規(guī)定質(zhì)量管理體系要求的標(biāo)準(zhǔn)，雖然不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)藥品生產(chǎn)，但藥品生產(chǎn)企業(yè)如果符合該標(biāo)準(zhǔn)，也能從側(cè)面反映其質(zhì)量管理水平，有助于在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)和認(rèn)可。

（二）藥物主文件（DMF）認(rèn)證

藥物主文件是提交給政府機(jī)構(gòu)的文件，其中包含API（活性藥物成分）或藥物制造過(guò)程的所有細(xì)節(jié)，這包括有關(guān)API的化學(xué)性質(zhì)、使用的設(shè)施、使用的工藝、包裝、儲(chǔ)存等詳細(xì)信息的信息。為了保護(hù)制造商的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該文檔是保密的。不同國(guó)家可能有不同的指導(dǎo)，這就是存在不同類(lèi)型DMF的原因，例如，有美國(guó)DMF、ASMF（正式名稱(chēng)為EDMF）、日本DMF、中國(guó)DMF等。

五、不同國(guó)家藥物生產(chǎn)認(rèn)證的差異

（一）中美GMP認(rèn)證差異

1. 法規(guī)體系與管理機(jī)構(gòu)

   • 美國(guó)GMP體系基于美國(guó)聯(lián)邦政府法規(guī)，食品和藥物歸在第21大類(lèi)，其中200 - 299中包括藥品CGMPs（Current GMP），其基礎(chǔ)法規(guī)（母法）則是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法修正案。FDA各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé)對(duì)轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查，同時(shí)負(fù)責(zé)GLP、GCP等的檢查。FDA實(shí)行“檢查一體制”，藥品注冊(cè)的六個(gè)職能中心不負(fù)責(zé)所涉及的藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。

   • 在中國(guó)，GMP規(guī)范是由WHO制定的適用于發(fā)展中國(guó)家的GMP規(guī)范發(fā)展而來(lái)，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)管理和監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP執(zhí)行情況。

2. 要求側(cè)重點(diǎn)

   • 美國(guó)GMP在制訂過(guò)程中遵循“普遍適用”“足夠靈活”“內(nèi)容明晰”三項(xiàng)基本原則。美國(guó)GMP對(duì)軟件和人員的要求多，例如對(duì)人員的職責(zé)規(guī)定嚴(yán)格細(xì)致，對(duì)所有的檢驗(yàn)步驟和方法都規(guī)定得非常詳盡。美國(guó)的GMP更注重生產(chǎn)過(guò)程中的軟件管理，如規(guī)范操作人員的動(dòng)作和處理生產(chǎn)流程中的突發(fā)事件等、。

   • 中國(guó)目前執(zhí)行的GMP規(guī)范偏重對(duì)生產(chǎn)硬件比如生產(chǎn)設(shè)備的要求，對(duì)人員的任職資格（學(xué)歷水平）做了詳細(xì)規(guī)定，但是對(duì)任職人員的職責(zé)卻很少約束，在檢驗(yàn)程序方面只規(guī)定必要的檢驗(yàn)程序。

（二）美日GMP認(rèn)證差異

1. 管理理念

   • 美國(guó)GMP構(gòu)想21世紀(jì)的CGMP理念為“把質(zhì)量建造到產(chǎn)品中去”（Building Quality into Product），如工藝過(guò)程分析技術(shù)（PAT: Process Analytical Techniques），就是以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為手段、以質(zhì)量的設(shè)計(jì)和制造為目標(biāo)，得出產(chǎn)品是否符合質(zhì)量要求的。

   • 日本著名的5S管理（仍在不停完善中）源自日本的GMP管理理念，其是指在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)中對(duì)人員、機(jī)器、材料、方法、環(huán)境五大生產(chǎn)要素進(jìn)行的有效管理，其核心理念就是“忠于現(xiàn)場(chǎng)、避免浪費(fèi)”。

2. 適用范圍與認(rèn)證體制

   • 美國(guó)GMP適用于美國(guó)本土的藥品生產(chǎn)企業(yè)以及出口到美國(guó)的國(guó)外藥品生產(chǎn)企業(yè)，其藥品認(rèn)證體制與藥品注冊(cè)等環(huán)節(jié)緊密結(jié)合，新藥申請(qǐng)中的問(wèn)題由注冊(cè)部門(mén)的專(zhuān)家提出，與監(jiān)督管理辦公室的專(zhuān)家及時(shí)溝通，由監(jiān)督管理辦公室人員帶著問(wèn)題到現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查，然后將信息反饋給注冊(cè)部門(mén)，雙方獲得一致意見(jiàn)后，方可批準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

   • 日本GMP不僅適用于日本本土的企業(yè)，也適用于產(chǎn)品進(jìn)入日本市場(chǎng)的境外生產(chǎn)企業(yè)。在藥品認(rèn)證體制上，日本從原來(lái)的生產(chǎn)許可認(rèn)證體制，改為上市批準(zhǔn)體制，新體制更注重上市后的安全責(zé)任。